Сезон 1: Питер Паркер получает силы и поступает в Horizon High, созданную Максом Моделлом. Параллельно Норман Озборн открывает конкурирующую Академию Озборна, подталкивая сына Гарри к технологическому шпионажу. Город охватывает паучий вирус («Spider-Island»), созданный Шакалом. Норман превращается в Зелёного Гоблина, манипулируя Гарри, но в финале Гарри в костюме Хобгоблина помогает Питеру остановить угрозу, после чего Озборн-старший считается погибшим.
Сезон 2: Отто Октавиус, работавший в Horizon, организует Зловещую шестёрку, но терпит поражение. В ходе тайного плана Октавиус меняется телами с Питером Паркером, становясь «Превосходным Человеком-пауком» (Superior Spider-Man). Живя жизнью Питера и пережив его воспоминания, Отто осознаёт благородство героя. Когда пробуждается вернувшийся Норман Озборн в образе Тёмного Гоблина (Dark Goblin) с армией Гоблинской нации, Отто добровольно жертвует своим сознанием, чтобы вернуть Питера в его тело для решающей победы.
Сезон 3 («Maximum Venom») и Финал: Симбиот Веном оживает и начинает исполнять древний протокол: призыв симбиотического флота с планеты Клинтар для уничтожения Земли. Веном подчиняет ключевых героев, включая Мстителей и Макса Моделла. В грандиозном двухсерийном финале Питер, Спай-Ди (Майлз), Призрак-Паук (Гвен), Аня Коразон и союзники вступают в схватку с Сёстрами-Симбиотами (Scream, Scorn, Mania) и симбиотическим мировым древом-пожирателем. Питер рискует жизнью, отправляясь через портал на заражённый планетоид, освобождает Макса Моделла и с помощью анти-симбиотических звуковых/химических разработок уничтожает угрозу. Земля спасена, Horizon High восстанавливается, а Паучья команда окончательно утверждает свой статус защитников вселенной.