"Мистер Смит едет в Вашингтон" строится вокруг ключевого сюжетного поворота: законопроект Смита о национальном лагере для мальчиков вступает в конфликт с тайной коррупционной схемой. Участок земли, который Смит выбрал для лагеря, уже предназначен для строительства плотины, замаскированного под общественный проект, который обогатит политического босса Джима Тейлора и его пособников, включая сенатора Джозефа Пейна.
Когда Смит обнаруживает это и отказывается молчать, система Тейлора наносит ответный удар. Используя подконтрольную прессу и лжесвидетельства, Пейн обвиняет самого Смита в том, что это он является владельцем земли и пытается нажиться на собственном законопроекте. Этот поворот ставит героя в безвыходное положение: его репутация уничтожена, и комитет по этике готов проголосовать за его исключение из Сената.
Именно в этот момент отчаявшаяся, но гениальная секретарша Кларисса Сондерс подсказывает ему единственно возможный выход — филибастер. Это позволяет ему удерживать слово и не давать провести голосование, выигрывая время. Во время своего почти 24-часового выступления Смит зачитывает Конституцию, Декларацию независимости и взывает к совести сенаторов, излагая свою историю. Тейлор пытается сломить его, организуя кампанию по очернению Смита в его родном штате и доставляя в Сенат мешки с телеграммами от якобы разгневанных избирателей, требующих его отставки.
Концовка: На грани полного физического и морального истощения Смит обращается с последней отчаянной мольбой к сенатору Пейну, своему бывшему кумиру и другу его отца. Он падает в обморок от изнеможения. В этот момент в Пейне, не выдержавшем груза вины и потрясённом мужеством Смита, происходит перелом. Он выбегает из зала, пытается застрелиться, а затем врывается обратно и с криками во всём признаётся, разоблачая себя и Тейлора. Хаос в зале Сената и ликующая улыбка на лице Клариссы Сондерс завершают фильм. Победа Смита — это не результат политического манёвра, а триумф пробудившейся человеческой совести.