"Однажды на Диком Западе" — это не просто вестерн, а философская притча и реквием по уходящей эпохе. Серджио Леоне показывает столкновение двух миров: старого, мифологического Дикого Запада, населённого одинокими стрелками, бандитами с кодексом чести и суровыми первопроходцами, и нового мира — мира капитала, прогресса и безжалостного бизнеса, который олицетворяет железная дорога.
Основная идея фильма заключается в неизбежности перемен и смерти старого уклада. Персонажи, такие как Гармоника, Шайенн и даже Фрэнк, являются реликтами прошлого. Они — вымирающий вид, чьи личные драмы и кодексы чести бессильны перед безликой мощью корпораций и "прогресса". Леоне хотел показать, что Америка была построена не только на героизме, но и на крови, насилии и жестокости, и что за фасадом цивилизации скрывается всё та же жажда власти и наживы.