Ключевым отличием и главным спойлером фильма является измененная концовка. В романе Мэри Шелли Виктор Франкенштейн умирает на корабле капитана Уолтона, так и не примирившись со своим созданием. Существо находит своего создателя уже мертвым, произносит монолог о своих страданиях и объявляет о намерении совершить самоубийство, после чего исчезает во льдах.
В версии Гильермо дель Торо финал полностью переработан в сторону гуманизма и прощения. Существо находит Виктора на корабле еще живым, но умирающим. Происходит их финальный диалог, в котором Виктор, осознав свои ошибки, просит прощения у монстра за свою жестокость и наконец признает его, назвав "сыном". Существо, в свою очередь, прощает своего создателя, называя его "отцом" перед самой его смертью. После этого Существо не уходит, чтобы умереть, а освобождает корабль изо льда и смотрит на восходящее солнце, как бы принимая жизнь, которую ему дал Виктор. Этот финал кардинально меняет посыл истории, превращая ее из трагедии о мести в драму об искуплении и примирении.
Еще один важный сюжетный поворот, отличающийся от книги, — это роль Элизабет. В фильме она не только испытывает симпатию к Существу, но и погибает от случайной пули Виктора, когда пытается защитить монстра. В оригинале Существо целенаправленно убивает ее, чтобы отомстить Виктору. Это изменение еще сильнее смещает вину с Существа на его создателя, делая Виктора прямо ответственным за смерть любимой женщины и подчеркивая трагическую невинность его творения.