«Теория всего» детально прослеживает ключевые этапы жизни Стивена Хокинга, фокусируясь на его отношениях с Джейн. Сюжет развивается линейно, начиная с их знакомства в Кембридже. Поворотным моментом становится падение Стивена во дворе университета и последующий диагноз — боковой амиотрофический склероз с прогнозом в два года жизни. Вопреки этому, Джейн решает выйти за него замуж, и они создают семью. Фильм показывает, как постепенно болезнь захватывает его тело: сначала он начинает пользоваться костылями, затем пересаживается в инвалидное кресло, его речь становится невнятной.
Ключевой сюжетный поворот — появление в их жизни Джонатана, руководителя церковного хора. Он становится поддержкой для измученной Джейн и помогает с детьми. Между ними возникают платонические, но глубокие чувства, что создаёт эмоциональное напряжение. Несмотря на это, третий ребёнок Хокингов, Тимоти, рождается в этот период, и Стивен, несмотря на сомнения своей матери, признаёт его своим сыном, спрашивая: «От кого же ещё он может быть?».
Кульминацией физического упадка становится пневмония, из-за которой Стивену делают трахеотомию, и он полностью теряет голос. Джейн стоит перед ужасным выбором — отключить его от аппаратов жизнеобеспечения, но она отказывается. С помощью новой сиделки, Элейн Мейсон, Стивен осваивает синтезатор речи, что даёт ему новый способ общения с миром. Именно Элейн, в отличие от уставшей Джейн, понимает его специфический юмор и интеллектуальные потребности. Это становится началом конца их брака.
Концовка: Стивен и Джейн мирно расстаются, признавая, что их пути разошлись. Он начинает отношения с Элейн, а Джейн воссоединяется с Джонатаном. В финале фильма Стивен, уже написавший «Краткую историю времени» и ставший мировой знаменитостью, приглашает Джейн на встречу с королевой. Он смотрит на их троих уже взрослых детей и говорит ей: «Смотри, что мы создали». Последняя сцена символически перематывает всю историю их жизни назад, до момента их первой встречи, подчёркивая его научные теории о времени и ностальгическую идею о том, что их история, несмотря на конец, была прекрасна. Фильм завершается титрами, сообщающими, что Стивен и Джейн остались близкими друзьями.